与欧美等国相比,我国补体药物的研发、应用和适应证拓展的步伐稍显滞后。迄今仅有依库珠单抗一款药物的三种适应证进入医保目录,还有不少患者面临高昂的治疗成本、超适应证用药等问题。

  “生下一个非常健康的孩子后,产妇可能在72小时之内,一下子出现溶血症状,尿就变成酱油色了,发生严重的肾衰竭。”

  北京大学肾脏病研究所所长赵明辉近日在接受第一财经采访时,提及了上述这种罕见的妊娠相关的产后溶血尿毒综合征,属于非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的一种。这类疾病进展很快,即便马上启动血浆置换,躲过了急性肾衰竭,也难以阻断肾损害进展。紧接着,患者需要透析治疗,但她们中的50%~70%仍有可能在几年后走向尿毒症。

  换血之所以无法根治这一疾病,是因为没有找到病因——直到科学界发现aHUS与补体的异常活化相关,而感染和妊娠就是aHUS常见的发病诱因。2022年,曾被吉尼斯评为“世界上最昂贵的药物”、治疗aHUS的C5补体抑制剂依库珠单抗(Soliris)正式在国内商业化,并于一年后参与国家医保谈判,由原本19000元/支的价格调整为2518元/支。

  “通过抗补体治疗,我们在早期治疗中可以看到非常明确的疗效。有望把患病产妇中50%变成尿毒症的可能性停下来。”赵明辉说。

  aHUS只是众多补体介导的疾病之一。有研究显示,由补体介导的疾病不少于100种。面对广阔的未满足临床需求,一众国内外头部创新药企纷纷押注补体药物赛道,药物研发逐渐从aHUS、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、全身型重症肌无力(gMG)和视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)等罕见疾病领域,扩展至糖尿病肾病、神经退行性疾病等常见病领域,数款补体靶向药物已在全球多国获批上市。

  然而,与欧美等国相比,我国补体药物的研发、应用和适应证拓展的步伐稍显滞后。迄今仅有依库珠单抗一款药物的三种适应证进入医保目录,还有不少患者面临高昂的治疗成本、超适应证用药等问题。

  近日,国家医保局公布2024年医保目录调整通过形式审查的申报药品名单——目录外249个,目录内196个,涉及罕见病用药约40款。作为创新药研发的热门领域,补体新药是否进入下半年“国谈”备受关注。其中,依库珠单抗于去年年底获批,用于治疗NMOSD的新适应证出现在此份名单之中,而另一款今年2月在中国实现“创新药全球首发上市”、用于治疗PNH的补体新药可伐利单抗,却并未现身名单之中。

  补体治疗走向2.0时代

  免疫系统是身体的“卫士”,用于抵御外来病原体并与体内变异细胞做斗争,维持人体内环境的健康。抗体和补体是免疫系统中最主要的蛋白质。

  “补体是一类非常重要的免疫相关蛋白质,它可以在疾病最早期,比如细菌和病毒侵入人体之后,立即激活以杀死细菌和病毒,也可以在抗体激活后,通过不同途径对补体再激活。”复旦大学附属中山医院肾内科主任丁小强对第一财经介绍说。

  但当补体被异常激活时,亦可造成自身损伤,导致疾病。

“最昂贵药物”纳入医保后,补体治疗在我国还有哪些堵点  第1张

  赵明辉举例说,补体就像是保家卫国的士兵,但当免疫系统发生“战争”的时候,补体“开枪”有可能既“打到了敌人”又“伤及友军”,这时候就需要阻断它。“补体抑制剂的出现,就是将开完火后收不住火的补体给劝回来。补体始终处于进攻状态,是件很麻烦的事。”

  2007年,首款C5补体抑制剂获美国FDA批准上市,该药逐渐从血液科罕见病适应证拓展至肾科乃至神经科。

  但这款上市近20年的“老药”在中国的上市应用,却经历了一番波折。

  北京协和医院血液内科主任医师韩冰告诉第一财经,在海外上市11年后,依库珠单抗作为临床急需品种,于2018年通过加速审批通道获得中国的附条件批准。但该药的研发公司Alexion最终因为种种原因,放弃了中国市场,药品未能实现商业化。2020年,阿斯利康收购Alexion获得了依库珠单抗和另一款长效补体C5抑制剂。又过了两年,中国患者才用上这款药。

  “它真正进入中国的前提就是降价,降到了50万元一年。今年1月进入国家医保目录后,现在是不到30万的年治疗费用。补体抑制剂往往需要终身使用,降价后,更多患者能够接受药物治疗了。”韩冰说。

  去年10月,国家药品监督管理局批准依库珠单抗用于治疗抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性的NMOSD成人患者。目前,这一新增适应证已通过今年医保谈判的形式审查。

  事实上,在丁小强看来,补体作为发病的一种机制,引起的不是某一个病,而是非常多的病,所以和补体相关的罕见病数量非常多。可以针对补体进行治疗,也有比较多的药物,这些药物在罕见病治疗里取得比较好或非常好的效果。

  赵明辉指出,补体靶向治疗已进入2.0阶段,补体抑制剂从过去针对罕见病,以单一靶点、静脉注射、短效抑制为特征;到如今,补体治疗覆盖至多种常见病,新药研发指向不同靶点,并出现了皮下注射、口服等给药方式,药物半衰期也逐渐延长,长效抑制剂出现。

  “在此背景下,患者用药周期得以延长,用药场景可以从住院转为门诊。但目前国内还缺少此类上市补体药物。与欧美相比,我国补体单抗产品的上市和使用情况还有一定差距。”赵明辉说。

  据统计,截至去年2月,全球已有8款补体抑制剂获批上市。今年2月,可伐利单抗在中国首次获批上市,用于未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人和青少年(≥12岁)患者,可实现每月1次的皮下注射给药,但该药未出现在下半年医保谈判的“形式审查名单”中。

  此外,尽管补体药物可治疗应用众多,但适应证拓展步伐仍较为缓慢,国内获批和“纳保”适应证更为有限,补体抑制剂在临床实践中,可能存在超适应证用药、患者治疗成本高的问题。

  “在血液科有不少疾病可以使用补体抑制剂,但其中有一些是不得已情况下的超适应证用药。这些应用在临床上已经证实有效,但如果想扩大药物适应证,需要进行大规模临床试验。”韩冰表示,除了PNH之外,在很多疾病治疗中都可以使用补体抑制剂,比如一些补体介导所致的溶血性贫血,又如一些因为造血干细胞移植或者药物治疗所致的TMA(血栓性微血管病)。

  赵明辉认为,补体相关疾病可以分为三个层级,第一层级是纯补体疾病,如PNH、aHUS;第二层级是补体加重了病情,且原来治疗方式“不太灵”,加上补体抑制剂患者存在显著受益的可能,如重症肌无力、渐冻症等神经退行性疾病;第三层级是糖尿病等重大慢病。糖尿病是高血糖代谢出了问题,但补体在其中充当“打手”,介导引起炎症。

  “现在,国家(医保)出钱重点解决第一层级和部分第二层级的患者治疗问题。但如果后续补体抑制剂价格足够低了,在很多重大慢病领域都有较大的应用前景。比如,让一个糖尿病病人的透析时间从五年变为十年,以延长他们的生存期。”赵明辉提出上述设想。

“最昂贵药物”纳入医保后,补体治疗在我国还有哪些堵点  第2张

  堵点何在

  尽管前景广阔,但补体抑制剂的临床应用和新药研发还存在诸多挑战。

  “补体抑制剂已经验证在MG和NMOSD上有明确疗效,但也不能夸大说所有的病都能进行补体抑制剂适应证拓展,这是不可能的。”中山大学附属第三医院副院长邱伟对第一财经表示,如何为补体靶向治疗挑选适用人群,仍有很长的一段路要走。

  与此同时,已上市的补体抑制剂在临床实践中,也显现出一些应用挑战。

  “补体抑制剂在一些补体介导的罕见病治疗中效果明确,但我们还是要进行长期研究明确补体抑制剂可能带来的影响。患者需要补体去干‘清道夫’的活,并确保人体不受感染,这就需要补体药物找到一个精准的支流,进行阻断,而不是将整个长江都拦断了。根据不同的患者情况,我们需要采用不同的治疗方式,而不是一刀切。”赵明辉说。

  靶向补体治疗的规范性诊疗和不良反应监测亦存在难点。

  由于补体靶向治疗的药物近年来才逐步应用于临床,临床医生对该类药物的认识较少。要想安全、规范用药,还需要先完成医生教育,甚至扭转一些医学界的“旧观念”。

  韩冰介绍说,为了预防感染风险,使用补体抑制剂前需要先注射疫苗,以防止阻断补体活化共同途径造成的荚膜菌感染风险,比如脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流血嗜血杆菌等感染。但以脑膜炎双球菌疫苗为例,中国尚未引入四价苗,且当前二价苗的使用说明书未更新,将肾病、有血尿症状作为接种禁忌症,事实上PNH伴随这些症状急需接种,“这就是一个悖论”。

  另一方面,使用补体抑制剂之后,有些患者依然可能出现药物突破性溶血,这就需要通过监测相应免疫指标,及时提高药物剂量,缩短用药间隔,或者使用一些其他的药物进行改善。

  “任何药物都存在副作用、安全性的问题。尤其像此类需要终身使用的药物。”韩冰说。

  对于患者而言,这种长期、终身的给药方式还面临一层挑战,即能否持续性地获得可负担的药物。

  天津医科大学总医院副院长、血液病中心主任付蓉告诉记者,该科室红细胞相关疾病病人中(包括PNH),外地占比达到百分之五六十以上。“因为我们医院很早形成诊疗规范,医院内部还有试点科室进行PNH可视化提示,加上药物落地比较早,所以不少外地患者不定期坐飞机来到我们医院输液。尽管我们采取日间病房的形式,患者无需住院,输一天就可以回去,但频繁往返也会带来不小的开支。”